16 noviembre 2021
– Quienes sufrimos de esa «rara enfermedad», cual es la Distrofia Facioscapulohumeral, soñamos con la aparición de algún tipo de fármaco que resuelva su nefasta incidencia en nuestro organismo.
– Bien, parece que el Losmapimod, pao a paso, avanza en su objetivo final para conseguir la curación de la DFSH o FSHD.
– Dejo aquí un esperanzador artículo que habla de sus progresos:
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Beneficios vistos con Losmapimod ‘Primero’ para el ensayo FSHD, dice Fulcrum
por Doctorado en Rayos Forestales | agosto 10, 2021
Ensayo de terapia génica OPMD/Noticias sobre distrofia muscular/Ilustración de medicamentos clínicos
Losmapimod, un posible tratamiento oral para la distrofia muscular faioscapulohumeral (FSHD), perdió su objetivo principal en un reciente ensayo clínico de Fase 2, pero su desarrollador, Fulcrum Therapeutics, ve esto como un fracaso constructivo.
Las lecciones aprendidas ayudarán a dar forma al desarrollo continuo de losmapimod, que está respaldado por los objetivos secundarios del ensayo, y los beneficios clínicamente relevantes, observados sobre el placebo después de casi un año de tratamiento.
«Creo que el mensaje para llevar a casa es que … losmapimod tiene el potencial de retrasar o detener la progresión de la enfermedad demostrada por los criterios de valoración clínicos [objetivos] y los puntos finales informados por el paciente y, de hecho, en la resonancia magnética al observar los puntos finales estructurales «, dijo Chris Morabito, MD, director médico de Fulcrum, en una entrevista con Muscular Dystrophy News Today.
La versión de prueba de ReDUX4
La seguridad y eficacia de Losmapimod se probaron recientemente en el ensayo De Fase 2b ReDUX4(NCT04003974),cuyo objetivo principal era medir los cambios en la actividad del gen DUX4. La actividad aberrante de este gen causa FSHD en más del 90% de todos los pacientes.
Aunque el uso de losmapimod finalmente no logró reducir significativamente la actividad génica impulsada por DUX4,sí resultó en mejoras clínicamente relevantes en las medidas secundarias después de 48 semanas, incluidos los cambios en la infiltración de grasa muscular y el espacio de trabajo accesible (RWS), una medida del rango de movimiento que una persona tiene en sus extremidades superiores.
Fulcrum atribuye ampliamente el fracaso del criterio de valoración primario a la amplia variación en los niveles iniciales de actividad de DUX4 de los participantes, y al enfoque de biopsia con aguja utilizado que resultó ser demasiado impreciso.
La alta variación en el inicio de la actividad de DUX4, en particular, fue una sorpresa para Fulcrum, ya que contrastó con los resultados obtenidos en modelos animales de FSHD.
«En el transcurso del ensayo», dijo Morabito, «continuamos viendo esta cantidad significativa de variabilidad. A algunos pacientes se sometió a niveles que subieron, a algunos pacientes se redujeron los niveles, en ambos grupos de tratamiento. Y al final, no hubo diferencia; de hecho, no se detectó ningún cambio en DUX4 a lo largo del estudio».
Fulcrum sospecha que las razones biológicas de esto tienen que ver con la forma variable en que DUX4 se expresa en las células musculares.
A diferencia de muchas otras células, las células musculares contienen múltiples núcleos (llamados mionúcleos) repartidos a lo largo de su longitud. Sin embargo, solo unos pocos de estos, tal vez entre 1 de cada 1,000 y 1 de cada 3,000, estima Morabito, contienen DUX4 activo en el nivel que conduce a alteraciones relacionadas con FSHD. Al tomar una muestra de ese tejido muscular, entonces, la ubicación importa.
«Enrealidad, es un evento raro para nosotros poder entrar y probar un mionúcleo que tendrá este aberrante DUX4″,dijo Morabito. «Y luego, técnicamente, hacer eso dos veces es muy desafiante: tienes que encontrar exactamente el mismo músculo, la misma fibra e idealmente los mionúcleos que también expresan DUX4″.
Si bien este procedimiento había sido relativamente fácil de realizar en animales, agregó, resultó «muy difícil» repetirlo en humanos.
Aunque inesperado, Fulcrum ve este hallazgo como un momento de enseñanza.
«Eso nos da mucha información sobre cómo pensamos en el diseño de futuros ensayos clínicos», dijo Morabito. «Se trata mucho menos de comprender la expresión génica impulsada por DUX4 detectada por biopsia muscular y todo sobre cómo se sienten y funcionan los pacientes».
Beneficios inesperados
La mayor sorpresa para la compañía y para los investigadores del ensayo no fue la dificultad para medir DUX4 tanto como las mejoras observadas en otras medidas de salud, como el espacio de trabajo accesible, la infiltración de grasa y la fuerza de las extremidades.
RWS describe el grado en que una persona puede girar completamente sus brazos en múltiples direcciones, mientras sostiene un objeto aproximadamente similar en peso a un plato, destinado a simular el tipo de carga que un individuo podría experimentar en la vida diaria.
«Lo importante sobre el espacio de trabajo accesible», dijo Morabito, «es que se ha correlacionado con la calidad de vida bastante de cerca. De hecho, los cambios significativos en [RWS] predicen el cambio en la capacidad de uno para ser independiente del requisito de depender de otros para las actividades de la vida diaria».
Los pacientes que tomaron losmapimod en el ensayo ReDUX4 mejoraron su RWS, en comparación con los que recibieron un placebo.
Del mismo modo, aquellos en losmapimod experimentaron significativamente menos infiltración de grasa en el músculo que los pacientes con placebo, y mostraron mejoras en la fuerza de sus hombros y tobillos.
«En última instancia, aunque el biomarcador terminó siendo difícil de medir, estábamos extremadamente satisfechos», dijo Brian Stuart, CEO de Fulcrum. «Reconocimos el beneficio por primera vez en un ensayo de FSHD en todas estas otras áreas».
Los cambios en medidas como en la fracción de grasa muscular no fueron estadísticamente significativos. Pero los investigadores continúan monitoreando los cambios que podrían ocurrir con más tiempo en el estudio de extensión a largo plazo en curso del ensayo(NCT04264442).
En particular, casi todos los participantes eligieron continuar con, o comenzar con, losmapimod en el estudio de extensión.
«Tenemos evidencia estructural, tenemos evidencia clínica en términos de fuerza, y luego tenemos RWS, o área de superficie relativa, que se correlaciona directamente con la calidad de vida y la independencia, todo asociado con losmapimod», dijo Morabito. «Y eso se relaciona directamente, por supuesto, con cómo se sienten los pacientes».
Próximos pasos
La compañía se está comunicando con la FDA sobre la mejor manera de proceder, mientras considera cómo aplicar lo que se ha aprendido a futuros estudios.
«En este punto, nuestro enfoque es realmente encontrar nuestro camino hacia adelante con el programa. Ciertamente… la necesidad insatisfecha aquí es muy significativa», dijo Stuart. «Nuestro objetivo es poder progresar y hacer de este un tratamiento que sea accesible para los pacientes».
Fulcrum consultó con pacientes con FSHD al diseñar el ensayo ReDUX4, y tiene la intención de hacer lo mismo en los próximos ensayos.
«Los pacientes han dicho alto y claro que lo que están buscando en un medicamento para tratar su enfermedad es algo que ralentiza o detiene la progresión de la enfermedad», dijo Morabito. «Se ve evidencia tentadora de eso en este ensayo, que va más allá de lo que pudimos ver en un punto final primario de la expresión génica impulsada por DUX4. Así que nuestro énfasis va a estar en los resultados clínicos y funcionales».
Fulcrum sigue siendo optimista de que sus esfuerzos, y los descubrimientos realizados en el camino, darán como resultado una terapia FSHD muy necesaria.
«La distrofia muscular es un área donde no ha habido tanto desarrollo clínico como debería haber», dijo Stuart. «Ser capaz de derivar puntos finales que, como mencionamos, podrían mostrar beneficios en una enfermedad tan heterogénea no fue simple. Realmente fue el resultado de mucha asociación con los pacientes, y con los cuidadores, y con los médicos, y eso ha sido invaluable».
Fuente:
https://musculardystrophynews.com/2021/08/10/losmapimod-benefits-first-in-fshd-trial-redux4-fulcrum-interview/?cn-reloaded=1
Fuente: etf1949.wordpress.com
